Публикации

Artemisinin и неговите синтетични производни като възможна терапия за рак

Лого на медици

 . 2018 март; 6 (1): 19.
Публикувано онлайн 2018 Feb 27. doi:  10.3390 / medsci6010019
PMCID: PMC5872176
PMID: 29495461

1. Въведение

Artemisinin е съединение, произведено от китайското растение Artemisia annua , известно още като Цинхао или сладък пелин. Растението е описано преди повече от две хиляди години в китайската медицина поради възможността за намаляване на температурата. През 70-те години на 20-ти век д-р Youyou Tu започва да изследва антипадуктичните ефекти на това съединение [  ,  ]. През 1986 г. са синтезирани производни на артемизинин, артестенат, артеинер и артеметер, което показва по-добра орална бионаличност и по-малко нежелани ефекти. Досега са синтезирани много други производни, включително SM735, SM905, SM933, SM934 и SM1044. Тези нови лекарства показват по-висока активност от своите предшественици [ ]. Тези лекарства се оказаха ефективни срещу мерозоит и гаметоцитни форми на плазмодиевия паразит [  ,  ]. Освен антипаулудната активност, през последните двадесет години са проведени проучвания за оценка на потенциала на артемизинин и неговите производни да инхибира растежа и пролиферацията на раковите клетки. Показано е, че те селективно убиват туморните клетки. Тази специфичност се дължи на определени характеристики на туморните клетки, като повишен метаболизъм, повишена концентрация на желязо и трансферин и чувствителност към реактивни кислородни видове (ROS) [  ,  , ]. Освен това, поради минималната токсичност и неблагоприятните ефекти, текущите проучвания оценяват възможността за използване на артезизинин или неговите производни като антинеопластични лекарства.

Целта на тази статия е да прегледа и обобщи историята и събитията, довели до намирането на лекарството и неговите производни, както и как тези съединения са открили, че притежават антинеопластични способности и да обобщи някои от настоящите доказателства и клинични изпитания, при които лекарството е било използвано за ефективно лечение на рак.

2. Методи

Документите и информацията, използвани в тази работа, са получени чрез онлайн платформите Pubmed и Google Scholar. В Pubmed са се появили 579 статии при търсене на термините „артемизинин и рак“, 200 статии за „артестанция и рак“ и 898 статии за термина “ Artemisia annua „. В Google Scholar 22 300 статии се появиха при търсене на термините „артемизинин и рак“, 10 900 статии за „artesunate и рак“ и 55 700 за “ Artemisia annua „. В тази работа са включени общо 65 статии.

3. История и произход

Артемизининът се получава от китайското растение Artemisia annua . Това растение, известно също като сладък пелин или Qinghao, е единственият вид (от повече от шест), който съдържа клинично значимо количество артемизинин [  ]. Смята се, че първоначално е била описана от китайците по време на династията Джин около 317-420 г.д.Хр. поради неговите лечебни свойства, специално за намаляване на температурата. Клиничният сценарий ще бъде по-късно идентифициран като малария, която е инфекциозно заболяване, причинено от плазмодиевия паразит [ ]. Въпреки, че записите показват, че маларията е била лекувана повече от две хиляди години с това съединение, едва през 1969 г. се търсят алтернативни лечения, тъй като резистентността се развива срещу хлорохина и хинолоните [  ]. Д-р Youyou Tu беше поръчан от китайското правителство да намери алтернативно лечение за малария. До 1972 г. за първи път са проведени клинични опити с артемизинин върху хора. Тридесет пациенти, заразени с малария, се излекуват с екстракта, без да показват признаци на повишена температура или паразити в кръвта [  ]. Д-р Youyou Tu и нейният изследователски екип изолират и откриват артемизинин и неговата химична структура през същата година ( Фигура 1 ).

Външен файл, който съдържа снимка, илюстрация и т.н. Името на обекта е medsci-06-00019-g001.jpg

Молекулна структура на артемизинин и неговите производни [  ].

През 1986 г. са открити и развити дихидроартемисинин и неговите първи синтетични производни – artemether, artesunate и arteether [  ]. Тези производни показват по-добра ефикасност, поносимост и орална бионаличност от артемизинин, както и минимални неблагоприятни ефекти [  ]. Наскоро бяха синтезирани няколко други производни на артемизинин. Те се наричат ​​SM и са последвани от конкретен номер, който ги идентифицира ( Фигура 2 ).

Външен файл, който съдържа снимка, илюстрация и т.н. Името на обекта е medsci-06-00019-g002.jpg

Молекулна структура на нови синтетични производни на артемизинин [  ].

През 2015 г. д-р Youyou Tu получава наградата за Нобелова награда по медицина и физиология за откритията си за нова терапия срещу маларията [  ]. Тези лекарства се оказаха ефективна профилактична и лечебна терапия, тъй като те засягат както асексуалната мерозоитна форма на Plasmodium, така и гаметоцитната форма на Plasmodium [  ,  ].

4. Химически и фармакологични характеристики

Определянето на химичната структура на съединението се постига чрез рентгенова кристалография, спектрофотометрия, масспектроскопия и полиаритметичен анализ. Доктор Ту заключава, че молекулата е сескитерпен, която съдържа ендопероксидна група с молекулно тегло 282 g / mmol [ ].

Що се отнася до фармакокинетиката, Аштън и колегите сравняват ефикасността на съединението през оралния и ректалния път. Ефикасността е сходна и при двете администрации [  ]. Десет години по-късно те демонстрират, че концентрацията на артемизинин може да се увеличи бързо, обаче механизмите за автоиндукция са способни да намалят полуживота и концентрация по ефективен начин [  ].

По отношение на възможните нежелани ефекти Лай и колегите му изследваха токсичността на артемизинин при плъхове чрез прилагане на дози от 8 mg / kg в продължение на 40 седмици. В края на проучването не е открит плъх с тежки нежелани ефекти [  ]. Джао и колегите съобщават, че артемизинин има цитотоксични ефекти срещу ретинобластомни клетъчни линии с незначително въздействие върху нормалните ретинови клетъчни линии [  ]. Метаанализ, съставен от Ribeiro и колеги, съобщава, че от 108 клинични пътеки, изследвали терапията с артемизинин, никой не е описал сериозни или животозастрашаващи странични ефекти [  ]. Ju и колеги съобщават за цялостна антитуморна ефикасност без признаци на токсичност при мишки в проучване с комбинация от даунорубицин и дихидроартемизинин [ ]. Кониг и колегите му оценяват възможността за ототоксичност при пациенти с рак на гърдата, лекувани с артестант плюс продължаващо онкологично лечение в продължение на четири седмици. От 23 пациенти в проучването четирима пациенти проявяват световъртеж. Нито едно от тях не заслужава спирането на лечението. Докато един от пациентите е получил тежък световъртеж, той е напълно обратим след преустановяване на лечението [  ]. Guo и колеги описаха, че артемизид, синтетично производно на артемизинин, не предизвиква токсичност, когато на мъжки плъхове е приложена доза от 10 mg / kg за 14 дни. При прилагане на доза от 50 mg / kg в продължение на 14 дни, обаче, те наблюдават загуба на тегло, намалена подвижност, некоординирана походка, обезцветяване на изпражненията и пилоерекция [  ].

Въпреки че са докладвани леки нежелани реакции (гадене, замайване и анорексия) [  ], те са по-чести при поява на артезизин като двойна терапия с лекарства, като мефлоквин, а не артезинин при монотерапия [  ].

5. Начин на действие

Въпреки че има много предложения начини на действие, чрез които артемизинин и неговите производни могат да окажат противораков ефект, всички те акцентират върху способността на съединението да задържа клетъчния растеж или да разруши стъпките в клетъчния цикъл чрез пролиферативни пътища [  ].

Един от най-тествани хипотези е, че ендопероксид мост на структурата на артемизинин реагира с или хем групи или вътреклетъчен желязо, следователно получаване на цитотоксични радикали с алкилиращ капацитет [  ,  ,  ].

Освен това, за да се оцени ролята на интрацелуларното желязо в селективната токсичност на неопластичните клетки, проучванията показват, че увеличаването на концентрацията на вътреклетъчно желязо може да увеличи 100-кратно артеизининовата цитотоксичност, ако раковите клетки са натоварени с желязо или желязо-наситен холотрансферин [  ]. Раковите клетки значително повишават изискванията за желязо, както и степента на метаболизма на желязото и експресията на трансфериновите рецептори в сравнение с нормалните здрави клетки, което ги прави по-чувствителни към цитотоксичността на артемизинин [  ,  ,  ,  ,  ]. Cazzola и колеги съобщават, че мишките с дефицит на желязо имат по-бавно нарастващи тумори от тези, които не са дефицитни [  ].

Du и колеги предполагат, че ниски дози артестенатна индуцирана клетъчна смърт, подобна на онкоза, характеризираща се с цитоплазмен оток и вакуолизация, дезорганизирани митохондрии, разширяване на ядрото и клетъчен лизис. Въпреки това при по-високи дози те откриват, че предизвикват апоптоза [  ].

Изследванията, проведени in vitro, също установяват, че артемисзинин може да причини клетъчна смърт чрез натрупване във вътрешността на лизозомите и митохондриите ( Фигура 3 ) [  ,  ,  ].

Външен файл, който съдържа снимка, илюстрация и т.н. Името на обекта е medsci-06-00019-g003.jpg

Начин на действие на артемизинин, за който се предполага, че селективно предизвиква клетъчна смърт в ракови клетки. V-ATPase: Vacuolar тип Н + -ATPase; ROS: Реактивни кислородни видове.

Янг и колегите демонстрират, че артемизининът се натрупва в лизозомите и поощрява сглобяването на лизозомен вакуоларен тип Н + -АТФаза (V-ATPase), което води до лизозомна киселинност и разграждане на протеини, което води до клетъчна смърт. Те съобщават също, че артемизинин подобрява лизозомната протеолиза и може самостоятелно да увеличи автофогето [  ].

Някои от пролиферативните пътища, инхибирани от лекарството, включват Wnt бета сигнален път (Wnt / Бета) катенин, аденозин монофосфат (AMP) и втори вестители, участващи във вътреклетъчното сигнализиране (ядрен фактор kappa-light-enhancer на активирани В клетки ), MYC, CREB свързващ протеин (CREBBP), механична мишена на рапамицин (mTOR)), както и ангиогенезни фактори [  ]. Установено е също, че артемизинин намалява експресията на циклини и циклин-зависими кинази [  ].

Съществуват съобщения, които твърдят, че артемизинин и неговите производни могат да индуцират различни молекулярни пътища, които водят до апоптоза и некроптоза [  ,  ,  ,  ]. Hooft van Huijsduijnen и колеги заключават, че артемизинин, дихидроартемизинин и артемизон индуцират апоптоза чрез вътрешния път, включващ каспаза-3 и каспаза-9 [  ]. Tilaoui и колегите демонстрираха, че артемизинин индуцира апоптоза в клетки на миши мастоцитом (Р815) in vitro [  ]. Джанг и колегите демонстрираха, че артестенатът индуцира апоптоза в клетъчни линии на човешки рак на стомаха in vitro [ ]. Лиу и колегите съобщават за способността на artesunate да индуцира апоптоза в човешки езофагеални ракови клетки, както in vivo, така и in vitro [  ].

Друг предложен начин на противоракова активност е чрез инхибиране на метастази. Weifeng и колеги заключават, че artemisinin предотвратява метастазите чрез увеличаване на адхезията на клетките към клетките чрез засилена експресия на Cdc42 и повишена активност на E-кадхериновия протеин [  ]. Изследвайки възможния начин на действие, Ju и колегите демонстрираха, че модифицираните с октадетид липозоми, съдържащи даунорубицин и дихидроартемизинин, блокират миграцията на туморни клетки in vitro чрез регулиране на Е-кадхерин, а5р1-интегрин, трансформиращ растежен фактор бета 1 (TGF- съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) и матрична металопротеиназа-2/9 (ММР2 / 9) в клетки на рак на гърдата [  ].

Въпреки, че различните извлечени от артемизинин съединения са изследвани, за да открият цитотоксичния си капацитет, и докато всички от тях показват известна антинеопластична активност, изглежда, че най-мощното съединение е дихидроартемизинин, както твърдят Woerdenbag и колеги [  ].

6. Artemisinin като лечение за рак

Още от откриването на антинеопластичните способности на артемизинин и неговите производни, са започнали изследвания за оценка на възможността за използване на това съединение и екстраполирането му от лабораторията на пациента. За да се определи ефективността на лекарството срещу раковите клетки, са проведени няколко клинични изпитвания с неопластични клетъчни култури, животни и хора [  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ].

Националният онкологичен институт проведе проучване с 55 различни ракови клетъчни линии, за да оцени техния отговор на in vitro лечение с артеунтата. В това проучване няколко ракови клетки демонстрират чувствителност към съединението, включително клетки на гърдата, простатата, яйчниците, дебелото черво, бъбреците, централната нервна система и меланома [  ]. Humphreys и колеги съобщават за податливостта на линия от неопластични клетки на пикочния мехур към производни на артемизинин [ ]. Джао и колегите му са изследвали артеметер в проучване с дифузни големи клетки от В-клетъчен лимфом. Нямаше предишни доклади за артемизинин или за производни с тези видове клетки. Те заключиха, че артеметер инхибира пролиферацията на раковите клетки, арестува ги във фаза G0 / G1 и с повишена концентрация на лекарството успяват да предизвикат апоптоза [  ]. В подобно проучване Ченг и колеги също установиха, че артемизинин и дериват SM1044 ефективно индуцират апоптоза и разграждат протеина на survivin в дифузни B-клетъчни лимфомни клетки [  ]. Morrissey и колеги също установили, че лечението с 2Py, синтетичен димер, който те произвеждали, води до загуба на протеина на survivin в клетъчните линии на рак на простатата [ ]. Лиу и колегите са използвали SM1044 за лечение на ракови клетки Kasumi-1 in vitro. Те наблюдават, че SM1044 индуцира апоптоза чрез каспази и заключава, че честотата на апоптозата е пряко пропорционална на концентрацията на SM1044 [  ].

За да се оцени както антинеопластичната активност, така и възможните нежелани ефекти, Rutterman и колеги проведе проучване с 23 кучета с хирургично невъзстановими тумори. Изследването също така оценява in vivo реакцията на раковите клетки към артестена, както и in vitro отговор с четири ракови клетъчни линии. Култури на първична ракова клетъчна линия се прилагат или артестенат, или дихидроартемизинин. От четирите неопластични клетъчни линии, те всички са чувствителни към лечението, докато една от клетъчните линии е по-податлива на лечение с дихидроартемизинин. В същото проучване, 23 кучета бяха третирани с 651-1178 mg / m 2на artesunate за 7-385 дни. Нито един от тях не е показал кардиотоксичност или невротоксичност. Седем кучета не показват никакви признаци на токсичност или нежелани ефекти, докато 16 кучета са развили висока температура, преходна стомашна токсичност или хематологична токсичност [  ].

Отчетените клинични проучвания при хора включват пациенти с рак на гърдата, рак на шийката на матката, хепатоцелуларен карцином, недребноклетъчен карцином на белия дроб и плоскоклетъчен ларингеален карцином, които са лекувани с производно на артемизинин [  ,  ,  ]. Сингх и Верма съобщиха за случай на пациент със склетъчен ларингеален карцином. Пациентът е лекуван в продължение на петнадесет дни с дневна доза от 60 mg артесунат, последвана от 50 mg орален артезинин, в продължение на девет месеца. След два месеца лечение те съобщават за 70% намаляване на тумора, както и драстично подобряване на дисфагията и дисфонията на пациента [ ].

В клинично проучване, проведено от Джанг и колегите му, бяха изследвани 121 пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб. Една група получи конвенционалното лечение на винорелбин с цисплатин, втората група получи по-горе споменатото лечение плюс интравенозен артесунат за осем дни. Те наблюдават повишен контрол на заболяването в групата, които са получили конвенционално лечение заедно с артемизинин (88,2%) в сравнение с групата, която е получила конвенционалното лечение (72,7%) [  ].

Дженсън и колегите му се фокусираха върху изучаването на ефектите на дихидроартемизинин, наричан още артеимол-R, срещу цервикален карцином при десет жени. След три седмици лечение голямото мнозинство от пациентите показаха подобрение на признаците и симптомите на цервикален карцином, включително вагинално изпускане и болка без данни за тежка токсичност. Освен това, тези пациенти са намалили експресията на рецепторите на епидермалния растежен фактор (EGFR) и на Ki-67 онкогени. След приключването на четириседмичната терапия само шест пациента претърпяха рецидив в следващите шест месеца и двама от тях умряха. Останалите четири пациенти, които са имали рецидив, са подложени на същото лечение, основано на дихидроартемизинин, за още четири седмици. Шест месеца след завършване на лечението, всички останали пациенти са били в ремисия [ ].

6.1. Artemisinin и неговите производни, използвани като синергичен агент

С цел повишаване на антинеопластичния ефект на лекарствата, беше проучена идеята за комбиниране на обичайните режими на химиотерапия с артемизинин или негови производни, тъй като добавянето му осигурява допълнителен метод на антитуморна активност без отрицателни ефекти. Този ефект е описан като синергизъм [  ]. Singh и Lai установяват, че комбинирането на артемизинин с бутирова киселина се оказва по-ефективно, отколкото използването на тези две лекарства самостоятелно срещу Molt-4 клетки (клетъчна линия на човешки лимфобластоидни левкемии) [ ]. Уан и колегите демонстрират, че дихидроартемизининът предизвиква синергичен ефект върху антитуморната активност на гемцитабин при лечението на рак на панкреаса. Те потвърждават както in vivo, така и ин витро, че инхибирането на растежа на раковите клетки се подобрява четирикратно, а апоптозата се увеличава два пъти при употребата на двете лекарства, а не само на гемцитабин [  ]. Джо и колегите показват, че дихидроартемизининът проявява висока in vitro противоракова активност в миши Lewis белодробни карциномни клетъчни линии. Те обаче постигат по-висока степен както на метастази, така и на инхибиране на туморния растеж, когато дихидроартемизинин и циклофосфамид са били използвани в комбинация [ ]. Лиу и колеги открили, че комбинация от артесунат с леналиномид, често използвана за лечение на множествена миелома [  ], предизвиква впечатляващо повишаване на антинеопластичната активност в полиплоидните клетъчни линии [  ]. Tilaoui и колеги също са наблюдавали синергичен ефект, когато са използвали винкристин и артемизинин в комбинация срещу клетки на murine mastocytoma (P815) [  ].

6.2. Artemisinin и неговите производни, използвани за сенсибилизиране на раковите клетки

Друга характеристика на туморите и раковите клетки е способността им да развиват резистентност към химиотерапия поради бързото им клетъчно делене и генетичните мутации [  ]. Artemisinin доказа, че превръща резистентните ракови клетки в чувствителни ракови клетки, термин, наречен chemosensitization [  ]. Reungpatthanaphong установи, че артемисинин, артестенат и дихидроартемизинин, когато се комбинират с доксорубицин и пирарубицин, повишават тяхната цитотоксичност срещу K562 / ADR, свръхекспресиращи с P-гликопротеин, и в клетъчните линии GLC4 / ADR, свръхекспресиращи MRP1 [  ]. Някои производни на артемизинин също са показали, че инхибират Р-гликопротеина в кръвно-мозъчната бариера, което ги прави кандидат за терапия на рак на мозъка [ ]. Уанг и колегите му съобщават, че артестенатът сенсибилизира клетките от рак на яйчниците на цисплатин чрез регулиране на RAD51, протеин, който ремонтира двойното разкъсване на ДНК, спирайки клоногенното образуване на тези ракови клетки [  ]. Hou и колегите съобщават, че независимо от състоянието на р53 в хепатомните клетки, артемисзинин и неговите производни се оказват мощен химиосенсибилизатор [  ].

Artemisinin не е освободен от съпротива от раковите клетки, и докато Plasmodium устойчивост на артемисинин и неговите производни все по-често [  ,  ], има няколко доклади за раковите клетки стават устойчиви на артемисинин или неговите производни, вероятно защото от възможните много начините на действие на лекарството [  ]. Bachmeier съобщава в проучване, проведено с метастатични клетки на рак на гърдата, че резистентността се развива чрез индуциране на транскрипционни фактори NFкВ и активатор протеин 1 (АР-1) [ ]. На подобна бележка Anfosso и колеги направиха microarray техники, за да подкрепят факта, че резистентността и чувствителността могат да бъдат предсказани чрез анализ на РНК (mRNA) на свързаните с ангиогенезата гени като VEGF [  ].

7. Дискусии и заключения

Настоящата статия представя някои от актуалните доказателства за цитотоксичния капацитет на артемизинин и неговите синтетични съединения. Въпреки че няма одобрен протокол за лечение на рак с артезизинин или негови производни в монотерапия, клиничните изпитвания и проучвания показват ефективността на лекарството за селективно елиминиране на раковите клетки както in vitro, така и in vivo, синергична активност, когато се комбинира с редовни химиотерапевтични режими и минимална токсичност. Докато предишни клинични проучвания са обещаващи, тези проучвания са проведени с малък брой пациенти. Трябва да се направят нови клинични проучвания при значителен брой пациенти, за да бъдат валидирани резултатите и да бъдат взети под внимание. Минималните неблагоприятни ефекти и токсичността на лекарството биха представлявали нова парадигма при лечението на рак, тъй като текущите режими на химиотерапия водят до тежки странични ефекти и токсичност. Освен това трябва да се извършат проучвания и за оценка на възможните взаимодействия с многобройните други антинеопластични лекарства, които се използват в днешно време за лечение на рак и за да се осигури ефективността и безопасността на артемисзина. Въпреки това е постигнат напредък и има надежда, че в близко бъдеще artemisinin ще бъде стандартно лекарство за лечение на рак.

Препратки

1. Guo Z. Artemisinin анти-маларийни лекарства в Китай. Acta Pharmacol. Sin. В. 2016; 6 : 115-124. doi: 10.1016 / j.apsb.2016.01.008. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
2. Tu Y. Artemisinin-подарък от традиционната китайска медицина към света (Нобелова лекция) Angew. Chem. Int. 2016; 55 : 10210-10226. doi: 10.1002 / anie.201601967. PubMed ] Крос Реф ]
3. Li Y. Qinghaosu (artemisinin): Химия и фармакология. Acta Pharmacol. Sin. 2012; 33 : 1141-1146. doi: 10.1038 / aps.2012.104. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
4. Terkuile ​​F., White NJ, Holloway P., Pasvol G., Krishna S. Plasmodium falciparum : Изследвания in vitro на фармакодинамичните свойства на лекарствата, използвани за лечение на тежка малария. Exp. Parasitol. 1993; 76 : 85-95. doi: 10.1006 / expr.1993.1010. PubMed ] Крос Реф ]
5. Chen PQ, Li GQ, Guo XB, He KR, Fu YX, Fu LC, Song YZ Инфекциозността на гаметоцитите на Plasmodium falciparum от пациенти, лекувани с артемизинин. Брадичка. Med. J. 1994; 107 : 709-711. PubMed ]
6. Crespo-Ortiz MP, Wei MQ Антитуморната активност на артемизинин и неговите производни: От добре известен антималариен агент до потенциално противораково лекарство. J. Biomed. Biotechnol. 2012: 247 597. doi: 10.1155 / 2012/247597. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
7. Lai HC, Singh NP, Sasaki Т. Разработване на съединения на артемизинин за лечение на рак. Investog. Нови лекарства. 2013; 31 : 230-246. doi: 10.1007 / s10637-012-9873-z. PubMed ] Крос Реф ]
8. Cazzola M., Bergamaschi G., Dezza L., Arosio P. Манипулации на клетъчния метаболизъм на желязо за модулиране на нормалната и злокачествена клетъчна пролиферация: постижения и перспективи. Кръв. 1990; 75 : 1903-1919. PubMed ]
9. Waknine-Grinberg JH, Hunt N., Bentura-Marciano А., McQuillan J., Chan HW, Chan WC, Barenholz Y., Haynes RK, Golenser J. Artemisone, ефективен срещу церебрална малария. Malar J. 2010; 9 : 227. doi: 10.1186 / 1475-2875-9-227. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
10. Nobelprize.org Нобеловата награда за физиология или медицина 2015. [(достъпна на 24 юни 2017 г.)];Nobel Media AB 2014. Наличен онлайн:http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/
11. Ashton M., Nguyen DS, Nguyen VH, Toufigh G., Trinh NH, Huong DX, Nguyen TN, Le Dinh C. Artemisinin кинетика и динамика по време на орално и ректално лечение на неусложнена малария. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 63 : 482-493. doi: 10.1016 / S0009-9236 (98) 90044-3. PubMed ] Крос Реф ]
12. Аштън М., Hai TN, Nguyen DS, Huong DX, Nguyen VH, Nguyen TN, Le Dinh C. Фармакокинетиката на артемизинин е зависима от времето при многократно орално приложение при здрави възрастни мъже. Drug Metab. Dispos. 1998; 26 : 25-27. PubMed ]
13. Lai H., Singh NP Оралното artemisinin предотвратява и забавя развитието на рак на гърдата, индуциран от 7,12-диметилбенза [a] антрана (DMBA) при плъхове. Cancer Lett. 2006; 231 : 43-48. doi: 10.1016 / j.canlet.2005.01.019. PubMed ] Крос Реф ]
14. Zhao F., Wang H., Kunda P., Chen X., Liu Q.-L., Liu Т. Artesunate упражнява специфична цитотоксичност в ретинобластомни клетки чрез CD71. Oncol. Реп. 2013; 30 : 1473-1482. doi: 10.3892 / или.2013.2574. PubMed ] Крос Реф ]
15. Ribeiro IR, Olliaro PL Безопасност на артемизинин и неговите производни. Преглед на публикувани и непубликувани клинични изпитвания. Med. Trop. (Mars) 1998; 58 : 50-53. PubMed ]
16. Ju JJ, Cheng L., Peng X.-M., Wang Т., Li C.-Q., Song X.-L., Liu S., Chao J.-P., Li X.-T. Острореотид-модифицирани липозоми, съдържащи даунорубицин и дихидроартемизинин за лечение на инвазивен рак на гърдата. Камъ. Клетките Наномед. Biotechnol. 2018; 30 : 1-13. doi: 10.1080 / 21691401.2018.1433187. PubMed ] Крос Реф ]
17. König M., von Hagens C., Hoth S., Baumann I., Walter-Sack I., Edler L., Sertel S. Изследване на ототоксичността на artesunate като допълнителна терапия при пациенти с метастатични или локално напреднали гърди рак: Нови аудиологични резултати от проспективно, отворено, неконтролирано, моноцентрово проучване фаза I. Cancer Chemother. Pharmacol. 2016; 77 : 413-427. doi: 10.1007 / s00280-016-2960-7. PubMed ] Крос Реф ]
18. Guo J., Guiguemde AW, Bentura-Marciano А., Clark J., Haynes RK, Chan W.-C., Wong HN., Hunt NH, Guy RK, Golenser J. Синтез на артемизид и неговите ефекти в комбинация с конвенционални лекарства срещу тежка миал малария. Antimicrob. Агенти Chemother. 2012; 56 : 163-173. doi: 10.1128 / AAC.05006-11. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
19. Price R., van Vugt М., Phalpun L., Люксембург С., Симпсън J., McGready R., Terkuile ​​F., Kham A., Chongsuphajaisiddhi Т., White NJ, et al. Нежелани реакции при пациенти с остра фалшива малария, лекувани с производни на артемизинин. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1999; 60 : 547-555. doi: 10.4269 / ajtmh.1999.60.547. PubMed ] Крос Реф ]
20. Olliaro PL, Haynes RK, Meunier В., Yuthavong Y. Възможни начини на действие на съединенията от артезизинов тип. Тенденции Паразитол. 2001; 17 : 122-126. doi: 10.1016 / S1471-4922 (00) 01838-9. PubMed ] Крос Реф ]
21. Meshnick SR, Thomas A., Ranz A., Xu CM, Pan HZ Artemisinin (qinghaosu): Ролята на вътреклетъчния хемин в неговия механизъм на антималариално действие. Mol. Biochem. Parasitol. 1991; 49 : 181-189. doi: 10.1016 / 0166-6851 (91) 90062-В. PubMed ] Крос Реф ]
22. Zhang S., Gerhard GS Heme активира artemisinin по-ефективно от hemin, неорганично желязо или хемоглобин. Bioorg. Med. Chem. 2008; 16 : 7853-7861. doi: 10.1016 / j.bmc.2008.02.034. PubMed ] Крос Реф ]
23. Lai H., Singh NP Селективна цитотоксичност на раковите клетки от излагане на дихидроартемизинин и холотрансферин. Cancer Lett. 1995; 91 : 41-46. doi: 10.1016 / 0304-3835 (94) 03716-V. PubMed ] Крос Реф ]
24. Reizenstein P. Желязо, свободни радикали и рак. Med. Oncol. Tumor Pharmacother. 1991; 8 : 229-233. PubMed ]
25. Lui GYL, Ковачевич З., Ричардсън В., Мерло АМ, Калиновски ДС, Ричардсън ДР Насочване на ракови клетки чрез свързване на желязо: Дисекция на клетъчни сигнални пътища. Oncotarget. 2015; 6 : 18748-18779. doi: 10.18632 / oncotarget.4349. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
26. Ward PS, Thompson CB Метаболитно препрограмиране: Знакът за рак дори Warburg не очакваше. Cancer Cell. 2012; 21 : 297-308. doi: 10.1016 / j.ccr.2012.02.014. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
27. Niitsu Y., Kohgo Y., Nishisato Т., Kondo H., Kato J., Urushizaki Y., Urushizaki I. Трансферни рецептори в човешки ракови тъкани. Tohoku J. Exp. Med. 1987; 153 : 239-243. doi: 10.1620 / tjem.153.239. PubMed ] Крос Реф ]
28. Du JH, Zhang HD, Ma ZJ, Ji KM Artesunate индуцира онкоза подобна клетъчна смърт in vitro и има антитуморна активност срещу ксенотрансплантати на рак на панкреаса in vivo. Cancer Chemother. Pharmacol. 2010; 65 : 895-902. doi: 10.1007 / s00280-009-1095-5. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
29. Mercer AE, Copple IM, Maggs JL, O’Neill PM, Park BK Ролята на хемата и митохондриите в химичните и молекулни механизми на клетъчната смърт на бозайници, предизвикани от антималариалните средства на артемизинин. J. Biol. Chem. 2011; 283 : 987-996. doi: 10.1074 / jbc.M110.144188. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
30. Yang ND, Tan SH, Ng S., Shi Y., Zhou J., Tank KS, Wong WS, Shen HM Artesunate индуцира клетъчна смърт в човешки ракови клетки чрез усилване на лизозомната функция и лизозомно разпадане на феритин. J. Biol. Chem. 2014; 48 : 33425-33441. doi: 10.1074 / jbc.M114.564567. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
31. Hamacher-Brady A., Stein HA, Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N., Efferth Т., Eils R., Brady NR Artesunate активира митохондриална апоптоза в клетки на рак на гърдата чрез лизозомален реактивно производство на кислородни видове. J. Biol. Chem. 2011; 286 : 6587-6601. doi: 10.1074 / jbc.M110.210047. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
32. Willoughby JA, Sundar SN, Cheung M., Tin AS, Modiano J., Firestone GL Artemisinin блокира растежа на рак на простатата и прогресията на клетъчния цикъл чрез разрушаване на Spl взаимодействия с промотора на циклин-зависима киназа-4 (CDK4) и инхибиране на CDK4 гена изразяване. J. Biol. Chem. 2009; 284 : 2203-2213. doi: 10.1074 / jbc.M804491200. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
33. Nakase I., Gallis B., Takatani-Nakase T., Oh S., Lacoste E., Singh NP, Goodlett DR, Tanaka S., Futaki S., Lai H., et al. Зависимо от трансферинов рецептор цитотоксичност на конюгатите на артемизинин-трансферин върху клетки от рак на простатата и индукция на апоптоза. Cancer Lett. 2009; 274 : 290-298. doi: 10.1016 / j.canlet.2008.09.023. PubMed ] Крос Реф ]
34. Mercer AE, Maggs JL, Sun XM, Cohen GM, Chadwick J., O’Neill PM, Park BK Доказателство за включването на въглеродни центрирани радикали в индуцирането на апоптотична клетъчна смърт от артемизининови съединения. J. Biol. Chem. 2007; 282 : 9372-9382. doi: 10.1074 / jbc.M610375200. PubMed ] Крос Реф ]
35. Efferth T., Giaisi М., Merling A., Krammer PH, Li-Weber М. Artesunate индуцира ROS-медиирана апоптоза в доксорубицин резистентни Т левкемични клетки. ЕДИНСТВЕНО. 2007; 2 : e693 doi: 10.1371 / journal.pone.0000693. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
36. Hooft van Huijsduijnen R., Guy KR, Chibale K., Haynes RK, Peitz I., Kelter G., Philipps MA, Vennerstrom JL, Yuthavong Y., Wells TNC Противоракови свойства на отделни антималарийни лекарствени класове. ЕДИНСТВЕНО. 2013; 8 : e82962 doi: 10.1371 / journal.pone.0082962. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
37. Tilaoui М., Mouse HA, Jaafari А., Zyad A. Диференциален ефект на артемизинин срещу ракови клетъчни линии. Нат. Prod. Bioprospect. 2014; 4 : 189-196. doi: 10.1007 / s13659-014-0024-4. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
38. Zhang P., Luo HS, Li M., Tan S. Artesunate инхибира растежа и индуцира апоптоза на човешки ракови клетки на стомаха чрез понижаване на COX-2. OncoTargets Ther. 2015; 8 : 845-854. doi: 10.2147 / OTT.S81041. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
39. Liu L., Zuo LF, Zuo J. Artesunate индуцира апоптоза и инхибира растежа на Eca109 и Ec9706 клетъчни линии на човешки езофагиален рак in vitro и in vivo. Mol. Med. Реп. 2015; 12 : 1465-1472. doi: 10.3892 / mmr.2015.3517. PubMed ] Крос Реф ]
40. Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changing S., Zhiquian Q., Huazhong Z., Peining Y., Yong Y., Mengchao W., Xiaoqing J., et al. Artemisinin инхибира in vitro и in vivo инвазията и метастазите на човешките хепатоцелуларни карциномни клетки. Phytomedicine. 2011; 18 : 158-162. doi: 10.1016 / j.phymed.2010.07.003. PubMed ] Крос Реф ]
41. Woerdenbag HJ, Moskal ТА, Pras N., Malingré TM, el-Feraly FS, Kampinga HH, Konings AW Цитотоксичност на свързаните с артемизинин ендопероксиди към туморните клетки на ашцитите на Ehrlich. J. Nat. Prod. 1993; 56 : 849-856. doi: 10.1021 / np50096a007. PubMed ] Крос Реф ]
42. Efferth T., Dunstan H., Sauerbrey A., Miyachi H., Chitambar CR Анти-маларичният артесунат е активен също и срещу рака. Int. J. Oncol. 2001; 18 : 767-773. doi: 10.3892 / ijo.18.4.767. PubMed ] Крос Реф ]
43. Humphreys C., Cooper AJ, Barbu Е., Birch BR, Lwaleed BA Artemisinin като потенциални противоракови агенти: откриване на захващане в еритроцити с помощта на инфрачервена спектроскопия на Фурие трансформация и цитотоксичност срещу ракови клетки на пикочния мехур. J. Clin. Pathol. 2016; 69 : 962-967. doi: 10.1136 / jclinpath-2016-203721. PubMed ] Крос Реф ]
44. Zhao X., Guo X., Yue W., Wang J., Yang J., Chen J. Artemether потиска клетъчната пролиферация и индуцира апоптоза в дифузните В-клетъчни лимфомни клетки. Exp. Ther. Med. 2017; 14 : 4083-4090. doi: 10.3892 / етм.2017.5063. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
45. Cheng C., Wang T., Zhiqun S., Peng L., Mengqing G., Hermine O., Rousseaux S., Khochbin S., Mi JQ, Wang J. Induction of autophagy and autophagy-dependent apoptosis in diffuse голям B-клетъчен лимфом с ново антималариално производно на артемизинин, SM1044. Cancer Med. 2017; 7 : 380-396. doi: 10.1002 / cam4.1276. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
46. Morrissey С., Gallis B., Solazzi JW, Kim BJ, Gulati R., Vakar-Lopez F., Goodlett DR, Весела RL, Sasaki Т. Ефект на производните на артемизинин върху апоптозата и клетъчния цикъл в раковите клетки на простатата. Противоракови лекарства. 2010; 21 : 423-432. doi: 10.1097 / CAD.0b013e328336f57b. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
47. Liu JJ, Fei AM, Nie RM, Wang J., Li Y., Wang ZY, Mi JQ Новото artemisinin производно SM1044 индуцира апоптозата на Kasumi-1 клетките и нейния механизъм. Zhongguo Shi Yan Xue Йе Xue Za Zhi. 2011; 19 : 607-611. PubMed ]
48. Rutterman GR, Erich SA, Mol JA, Spee Б., Grinwis GC, Fleckenstein L., Лондон CA, Efferth Т. Проучване на областта за безопасност и ефикасност на артесунат за кучета с нерекцибилни тумори. Anticancer Res. 2013; 33 : 1819-1827. PubMed ]
49. Singh NP, Verma KB Случай от ларингеален сквамозен карцином, лекуван с артесунат. Арх. Oncol. 2002; 10 : 279-280. doi: 10.2298 / AOO0204279S. Крос Реф ]
50. Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY, Huang XY, Zhang XP, Zhu YP, Xia XH, Li DQ Artesunate, комбинирани с винорелбин плюс цисплатин при лечение на напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб: Рандомизирано контролирано проучване. Zhong Xi Yi Jie Той Xue Бао. 2008; 6 : 134-138. doi: 10.3736 / jcim20080206. PubMed ] Крос Реф ]
51. Jansen FH, Adoubi I., Jansen N., JC KC, Cnodder TDE, Tschulakow A., Efferth Т. Първо проучване на перорален Artenimol-R при напреднал рак на шийката на матката: Клинична полза, поносимост и туморни маркери. Anticancer Res. 2011; 31 : 4417-4422. PubMed ]
52. Singh NP, Lai HC Синергична цитотоксичност на артемизинин и натриев бутират върху човешки ракови клетки. Anticancer Res. 2005; 25 : 4325-4331. PubMed ]
53. Wang SJ, Gao Y., Chen H., Kong K., Jiang HC, Pan SH, Xue DB, Bai XW, Su B. Дихидроартемизинин дезактивира NF-кВ и потенцира антитуморния ефект на гемцитабин върху рак на панкреаса in vitro и in vivo. Cancer Lett. 2010; 293 : 99-108. doi: 10.1016 / j.canlet.2010.01.001. PubMed ] Крос Реф ]
54. Zhou HJ, Zhang JL, LiA, Wang Z., Lou XE Дихидроартемизинин подобрява ефективността на химиотерапевтиците в белодробните карциноми in vivo и инхибира растежа на миши Lewis белодробен карциномен клетъчна линия in vitro. Cancer Chemother. Pharmacol. 2010; 66 : 21-29. doi: 10.1007 / s00280-009-1129-z. PubMed ] Крос Реф ]
55. Beck J., Schwarzer A., ​​Gläser D., Mugge LO, Uhlig LO, Heyn S., Kragl B., Mohren М., Hoffmann FA, Lange T., et al. Леналидомид в комбинация с бендамустин и преднизолон при рецидивиращ / рефрактерен мултиплен миелом: Резултати от клинично изпитване фаза 2 (OSHO- # 077) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2017; 143 : 2545-2553. PubMed ]
56. Liu WM, Gravett AM, Dalgleish AG Антисермалното средство artesunate притежава противоракови свойства, които могат да бъдат повишени чрез комбинирани стратегии. Int. J. Cancer. 2011; 128 : 1471-1480. doi: 10.1002 / ijc.25707. PubMed ] Крос Реф ]
57. Liu B., Wang C., Chen P., Cheng B., Cheng Y. Racki индуцира резистентност към химиотерапия в карцинома на хранопровода чрез повишаване на регулирането на PI3K / AKT пътя и експресията на Bcl-2. OncoTargets Ther. 2018; 11 : 211-220. doi: 10.2147 / OTT.S152818. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
58. Reungpatthanaphong P., Mankhetkorn S. модулация на множествената лекарствена резистентност от артемизинин, артезунат и дихидроартемизинин в К562 / ADR и GLC4 / АРС резистентни клетъчни линии. Biol. Pharm. Бул. 2002; 25 : 1555-1561. doi: 10.1248 / bpb.25.1555. PubMed ] Крос Реф ]
59. Soomro S., Langenberg T., Mahringer A., ​​Badireenath Konkimalla V., Hordewel С., Holenya P., Brand A., Cetin С., Fricker G., Dewerchin М., et al. Проектиране на нови арттемизининови производни с цитотоксични и антиангиогенни свойства. J. Cell Mol. Med. 2011; 15 : 1122-1135. doi: 10.1111 / j.1582-4934.2010.01120.x. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
60. Wang B., Hou D., Liu Q., Wu T., Guo H., Zhang X., Zou Y., Liu Z., Liu J., Wei J., et al. Artesunate повишава чувствителността на раковите клетки от яйчниците към цисплатин чрез понижаване на RAD51. Cancer Biol. Ther. 2015; 16 : 1548-1556. doi: 10.1080 / 15384047.2015.1071738. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
61. Hou J., Wang D., Zhang R., Wang H. Експериментална терапия на хепатом с артемизинин и неговите производни: активност in vitro и in vivo, хемо-сенсибилизация и механизми на действие. Clin. Cancer Res. 2008; 14 : 5519-5530. doi: 10.1158 / 1078-0432.CRCR-08-0197. PubMed ] Крос Реф ]
62. Kobasa Т., Talundzic Е., Sug-Aram R., Boondat P., Goldman IF, Lucchi NW, Dharmarak P., Sintasath D., Fukuda М., Whistler Т., et al. Появата и разпространението на kelch 13 мутации, свързани с резистентност към артемизинин в паразитите на Plasmodium falciparum в дванадесет тайландски провинции от 2007-2016. Antimicrob. Агенти Chemother. 2018 doi: 10.1128 / AAC.02141-17. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
63. Hemming-Schroeder Е., Umukoro Е., Lo E., Fung B., Tomas-Domingo P., Zhou G., Zhong D., Dixit A., Atieli H., Githeko A. et al. Влияния на антималарийни лекарства върху маркерите за резистентност към лекарствения продукт на Plasmodium falciparum , Западна Кения, 2003-2015. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2018 doi: 10.4269 / ajtmh.17-0763. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
64. Bachmeier В., Fichtner I., Killian PH, Kronski Е., Pfeffer U., Efferth Т. Развитие на резистентност към артестенат в MDA-MB-231 човешки ракови клетки на гърдата. ЕДИНСТВЕНО. 2011; 6 : e20550 doi: 10.1371 / journal.pone.0020550. PMC безплатна статия ] PubMed ] Крос Реф ]
65. Anfosso L., Efferth Т., Албини А., Pfeffer U. Микрореализирани експресионни профили на свързани с ангиогенезата гени предсказват реакцията на туморни клетки към артемизинини. Фармакогеномика. 2006; 6 : 269-278. doi: 10.1038 / sj.tpj.6500371. PubMed ] Крос Реф ]

Източник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5872176/